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吕有勇教授拥有数十年从事癌症生物学的研究

吕有勇教授拥有数十年从事癌症生物学的研究

作者:疾病百科    来源:未知    发布时间:2020-04-24 07:03    浏览量:

近年来,免疫疗法在治疗癌症方面取得了突破性的进展,它不仅可以预防癌症的发生,通过强化人体的免疫能力,也可能将其击退。通过强化人体免疫力而对付癌症,就是目前世界上盛行的免疫疗法。免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种重要手段。免疫疗法目前分特异性和非特异性两类,处在研究和开发阶段的主要免疫疗法有:DNA疫苗、NK细胞免疫疗法、PD-1/PD-L1抗体、CAR-T技术等。针对这几项主流的免疫疗法,贝壳社采访了北京大学肿瘤医院吕有勇教授,吕有勇教授拥有数十年从事癌症生物学的研究,近10年来开始涉足癌症的基因与细胞免疫治疗转化研究。

北京大学肿瘤医院吕有勇教授

DNA疫苗

我们常说的基因疫苗指的是DNA疫苗,原理就是将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上,然后将质粒直接导入人或动物体内,让其在宿主细胞中表达抗原蛋白,诱导机体产生免疫应答。

吕有勇教授与复旦大学王斌教授合作开展了针对癌症的DNA疫苗研究,据了解早在2007年,吕有勇教授带领的研究小组克隆并鉴定了一个新的肿瘤特异和细胞周期依赖表达的原癌基因,命名为p42.3,随后在包括胃癌、结肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌中确证了其异常表达的意义。又在2013年研制了靶向p42.3的DNA疫苗,该疫苗可以在小鼠黑色素瘤模型中激活细胞毒性CD8+T淋巴细胞诱导保护性抗肿瘤免疫,可明显抑制小鼠黑色素瘤肺转移。

吕有勇教授回忆到,在90年代初期,利用细胞的同步化和分子生物学实验技术结合鉴定克隆的这个基因,在国际数据库命名为p42.3。它具有癌基因的特点,在胚胎时期从受精卵开始表达,然后在胚胎发育过程中一直表达到出生以后就不再表达。但是在出生以后机体的正常组织不表达,但是后来发现在肿瘤里面还会表达出来。这个基因的作用就在癌症上,因为它有返祖的现象,而返祖现象是现在癌症的一个很重要的生物学特征。在明确基因基本结构的基础上,制备了特异性较高单克隆抗体,可用于检测比较正常和肿瘤组织的差别。因为它在癌组织中的过量表达可以作为一个肿瘤的标志物来检测,在后来的研究中发现它跟细胞周期的进程关系很大,初步确定是一个新的肿瘤标志物。特别是在细胞周期的早G1期高表达,具有重要的生物学意义和临床应用前景。

谈及DNA疫苗的问题,吕有勇教授讲到,我们就是把基因表达载体注射到肌肉里表达,然后刺激机体产生免疫应答反应。制备的这个DNA疫苗,初步的动物实验确定了它可以抑制黑色素瘤的肺转移,因为肿瘤治疗的关键问题,就是复发转移的问题,我们期望将这一研究结果进一步推进。

NK细胞免疫疗法

NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分,是肿瘤细胞免疫的基础,通常处于休眠状态,一旦被激活,它们会迅速渗透到大多数组织中抑制细菌和病毒的入侵,清除肿瘤细胞和病毒感染细胞,而且具有延缓机体衰老之功能。那么,NK细胞免疫疗法有哪些优势呢?主要有:

①NK细胞是机体重要的淋巴细胞亚群之一,是抗肿瘤免疫的第一道防线;

②具有广谱杀瘤作用,对多重耐药肿瘤细胞同样敏感;

③不依赖于抗原的刺激,可以非特异直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞;

④回输后可改善机体的免疫环境,提高机体免疫功能;

⑤所用细胞为自体细胞,安全、无毒副作用。

据了解,在2016年Oncogene杂志上,吕有勇教授发表了一篇研究报告,利用全基因组重测序技术,解析了某些肿瘤细胞系不能在裸鼠体内成瘤的机制,发现人胃癌细胞系的致瘤能力取决于异种移植肿瘤中NK细胞的活化状态与HLA-I基因组拷贝数相关。这项工作报道了肿瘤细胞中HLA-I拷贝数和NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路活性影响自然杀伤细胞的杀伤活性,远端转移或复发是胃癌的主要死因之一。胃组织相较其他器官,具有丰富的淋巴系统,因此胃癌的转移和复发主要是通过淋巴转移途径。淋巴系统中含有丰富的免疫细胞,有效的活化免疫细胞可减少胃癌远端转移或复发的可能,但是肿瘤细胞也可以逃逸免疫细胞的杀伤,其具体机制并不十分明确。在本研究中,他们以裸鼠为动物模型,选取致瘤的BGC823细胞和不致瘤的AGS细胞为细胞模型,利用全基因组测序的方法研究肿瘤细胞逃逸自然杀伤细胞杀伤的分子机制。研究发现,肿瘤细胞的裸鼠成瘤能力与自然杀伤细胞的杀伤活性有关。在致瘤性较高的细胞中,由于HLA-I拷贝数的扩增导致HLA-I表达水平的增加,从而抑制了自然杀伤细胞对靶细胞的识别;在致瘤性较低的细胞中,由于HLA-I拷贝数的缺失导致HLA-I表达水平的降低,同时在该种细胞中存在NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路,细胞和细胞接触后,可活化该通路从而刺激自然杀伤细胞的激活,导致自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤,从而抑制肿瘤的致瘤性。在动物模型中,我们发现在自然杀伤细胞免疫治疗时,如果能够先用抗体拮抗HLA-I的表达,就可以提高其疗效。临床研究表明,HLA-I的拷贝数和转移密切相关;联合HLA-I的表达和肿瘤细胞周围的自然杀伤细胞可有效的预测肿瘤患者的转移和预后。

本研究揭示了胃癌逃逸自然杀伤细胞杀伤的机制识别了胃癌转移和预后的分子标志物,同时为自然杀伤细胞的治疗提供了潜在的靶标。

PD-1/PD-L1抗体免疫疗法

以PD-1单克隆抗体为代表的免疫疗法,自诞生以来,相信大家见识到了其在肿瘤治疗方面的巨大潜力。一时间,国内外药企纷纷加入了研发队伍,各家PD-1产品蓄势待发。已登陆的O药和K药,也就是大家所说的神药,几乎风靡全球。

PD-1抗体药作为一种免疫疗法的药物,它的原理如何?我们一起来看看:免疫细胞上有一个蛋白叫PD-1;肿瘤细胞则会产生一个免疫球蛋白样的分子,这便是PD-L1(programmedcelldeath-Ligand1,细胞程式死亡-配体1)。而上述两个分子会相互结合。结合后会产生一个分子信号,该信号会降低免疫细胞的活性,从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤利用这种方式将自己隐蔽起来,免疫细胞就无法攻击它。

如果我们可以阻断PD-1与PD-L1之间的结合,免疫系统就可以进行识别并且消灭肿瘤细胞,这就是PD-1/PD-L1抗体药在其中起到的作用。这些研发出来的抗体药能够与免疫细胞的PD-1蛋白或者肿瘤细胞产生的PD-L1分子结合,从而阻断PD-1与PD-L1的结合。这样免疫细胞就可以保持活性,对肿瘤细胞进行清除,从而达到治疗的作用。它的原理是激活人体自身的免疫系统击败癌症,因此比化学药物的整体副作用要小得多。此外,药物如果起效,可能让晚期患者长期存活,甚至临床治愈,这是免疫治疗区别于其它所有药物最大的不同。

必威体育官方网页,CAR-T技术

CAR-T疗法作为一种免疫疗法也颇受青睐,CAR-T技术就是一种嵌合抗原受体T细胞疗法。CAR-T细胞疗法是近年来发展非常迅速的一种新的细胞免疫治疗技术,它将抗原抗体的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤作用相结合,通过构建特异性嵌合抗原受体,经基因转导使T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体,特异性地识别靶抗原从而杀伤靶细胞。但是CAR-T仍然有很多的副作用。

事实上,任何一种免疫疗法都有它独特的价值和意义,病患在选择治疗方法的时候,应该结合自身的特异性选择最合适的治疗方法,从而达到治疗效果最大化。

人物简介

吕有勇:北京大学肿瘤医院二级教授,北京市肿瘤防治研究所资深研究员、博士生导师;国家杰出青年基金获得者,北京大学医学部优秀人才奖励计划教授,美国中华医学会杰出教授奖获得者,全国百名青年医学科技新星称号,国务院特殊津贴专家。

1977年内蒙古医学院医疗专业毕业,1982年北京医科大学细胞遗传专业研究生毕业。1986至1990年美国NIH、NCI分子肿瘤学实验室博士后、副研究员,1991-1993美国FoxChase癌症研究中心细胞与分子遗传实验室客座研究员。

先后担任北京环境诱变剂学会副理事长,理事长;《WJG》副主编,国际病理学(Journalofpathology)杂志编委,香港中文大学客座教授。国家重大基础研究规划(973)健康科学专家咨询组专家;国际肿瘤基因组协作联盟(ICGC)科学技术委员会执行委员,中国肿瘤基因组协作联盟(CCGC)秘书长。

主要从事肿瘤基因组、蛋白质组和肿瘤生物学研究,胃肠肿瘤分子分型与个体化治疗的高技术研究;承担国家杰出青年基金、国家973和863重大项目等课题。重点推动我国重大疾病分子分型和个体化诊疗及肿瘤基因组研究。在国内外核心期刊(CancerRes,Mol.CellBio,Carcinogenesis,Oncogene,ClinCancerRes,JProteomRes,JCO,Nature,PNAS,Gut,Gastroenterology,CellRes,ACSNano,ARS,Jpathology中国科学,科学通报,中华医学杂志,中华肿瘤杂志等)发表论文和述评200余篇,获国家、军队和省部级成果10余项,申请国家发明专利多项。在开展研究工作的同时注重技术平台和跨学科研究体系的建立、并在实验室的开放和科学管理方面进行了积极的探索,注重发挥研究团队的积极性和创造性,积极开展国内外学术交流、科研合作与科学普及并致力与促进临床与基础一体化研究模式的建立和科研成果的转化与应用推广。

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